L'histore se déroule dans un monde où certaines personnes ont le pouvoir de transformer des objets en d'autres objets : on les appelle des "alchimistes".
Cette transformation doit obéir à une certaine règle : l'objet transformé et l'objet issu de la transformation doivent être de masses équivalentes.
Edward Elric est, malgré son jeune âge, un fameux alchimiste qui a perdu son petit frère, Alphonse, lors d'une expérience de transformation interdite. Il a cependant réussi à enfermer l'âme de celui-ci dans une grande armure en fer.
L'aventure des deux frères commence quand ils décident de partir à la recherche d'un objet aux mystérieux pouvoirs capable de les aider à retrouver leurs corps initiaux : la très convoitée "pierre philosophale".